УДК

612.172

Сведения об авторах

Циркин Виктор Иванович, доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета. Автор 450 научных публикаций, в т. ч. 17 монографий, 5 учебников и 15 учебных пособий 

Аннотация

В данной части обзора рассматривается роль протеинкиназы D (ПКD) и протеинкиназы А (ПКА) в регуляции сократимости миокарда за счет фосфорилирования сердечного тропонина I (сTnI) и миозин-связывающего белка С (cMyBP-C). В частности, сообщается, что протеинкиназа D (ПКD), активность которой возрастает при взаимодействии катехоламинов с альфа1-адренорецепторами (АР), фосфорилирует тропонин I. Это снижает способность тропонина I изменять свою конформацию под влиянием тропонина С и тем самым уменьшает сократимость кардиомиоцитов, хотя скорость их расслабления возрастает. Протеинкиназа А, которая активируется при взаимодействии катехоламинов с бета1- и бета2-АР (при Gs-сигналинге), противодействует снижению сократимости миокарда под влиянием ПКD. Сердечный миозин-связывающий белок С (сМуВР-С), как известно, локализуется в области перекрытия толстых и тонких нитей, т. е. в С-зоне А-диска. Его фосфорилирование, т. е. активация, происходит с участием ПКА (по серину 273, 282 и 302), что наблюдается при взаимодействии катехоламинов с бета1- и бета2-АР, а также при участии ПКD (по серину 302), что наблюдается при взаимодействии катехоламинов с альфа1-АР. По одним данным, активированный сМуВР-С повышает скорость сокращения и расслабления и увеличивает сократимость, а по другим данным, он уменьшает сократимость миокарда, но ускоряет процесс расслабления. Противоречие объясняется тем, что эффект cMyBP-C зависит от изоформ миозина (альфа, или V1; бета, или V3), распределение которых в сердце определяется регионом, слоем миокарда и видовой принадлежностью. Показано, что при мутациях гена cMyBP-C или ПКD возникает гипертрофическая кардиомиопатия, являющаяся одной из причин внезапной смерти среди молодых спортсменов. Обзор указывает на актуальность дальнейшей разработки вопросов о роли протеинкиназ А, В, С и D, тропонина, миозина и cMyBP-C в деятельности сердца человека и животных.

Ключевые слова

протеинкиназа А, протеинкиназа В, протеинкиназа С, протеинкиназа D, кардиомиоциты, сократимость, катехоламины.

Список литературы

1. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М., 2007. 536 с. 
2. Katrukha I. Human Cardiac Troponin Complex. Structure and Functions // Biochemistry (Mosc). 2013. Vol. 78, № 13. Р. 1447–1465. 
3. Nishizawa T., Iwase M., Kanazawa H., Ichihara S., Ichihara G., Nagata K., Obata K., Kitaichi K., Yokoi T., Watanabe M., Tsunematsu T., Ishikawa Y., Murohara T., Yokota M. Serial Alterations of Beta-Adrenergic Signaling in Dilated Cardiomyopathic Hamsters: Possible Role of Myocardial Oxidative Stress // Circ. J. 2004. Vol. 68, № 11. Р. 1051–1060. 
4. Landesberg G., Vesselov Y., Einav S., Goodman S., Sprung C.L., Weissman C. Myocardial Ischemia, Cardiac Troponin, and Long-Term Survival of High-Cardiac Risk Critically Ill Intensive Care unit Patients // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33, № 6. Р. 1281–1287. 
5. Nishio Y., Sato Y., Taniguchi R., Shizuta S., Doi T., Morimoto T., Kimura T., Kita T. Cardiac Troponin T vs other Biochemical Markers in Patients with Congestive Heart Failure // Сirc. J. 2007. Vol. 71, № 5. Р. 631–635. 
6. Stelzer J.E., Patel J.R., Moss R.L. Protein Kinase A-Mediated Acceleration of the Stretch Activation Response in Murine Skinned Myocardium Is Eliminated by Ablation of cMyBP-C // Circ. Res. 2006. Vol. 99, № 8. Р. 884–890. 
7. Bardswell S., Cuello F., Rowland A., Sadayappan S., Robbins J., Gautel M., Walker J., Kentish J., Avkiran M. Distinct Sarcomeric Substrates are Responsible for Protein Kinase D-Mediated Regulation of Cardiac Myofilament Ca2+ Sensitivity and Cross-Bridge Cycling // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285, № 8. Р. 5674–5682. 
8. Boontje N., Merkus D., Zaremba R., Versteilen A., Waard M., Mearini G., Beer V., Carrier L., Walker L., Niessen H., Dobrev D., Stienen G., Duncker D., Velden J. van der. Enhanced Myofilament Responsiveness Upon β-Adrenergic Stimulation in Post-Infarct Remodeled Myocardium // Mol. Cell Cardiol. 2011. Vol. 50, № 3. Р. 487–499. 
9. Haworth R., Cuello F., Avkiran M. Regulation by Phosphodiesterase Isoforms of Protein Kinase A-Mediated Attenuation of Myocardial Protein Kinase D Activation // Basic Res Cardiol. 2011. Vol. 106, № 1. Р. 51–63. 
10. Messer A.E, Marston S. Investigating the Role of Uncoupling of Troponin I Phosphorylation from Changes in Myofibrillar Ca (2+)-Sensitivity in the Pathogenesis of Cardiomyopathy // Front. Physiol. 2014. Vol. 5. Р. 315. 
11. Cuello F., Bardswell S.C., Haworth R.S., Yin X., Lutz S., Wieland T., Mayr M., Kentish J.C., Avkiran M. Protein Kinase D Selectively Targets Cardiac Troponin I and Regulates Myofilament Ca2+ Sensitivity in Ventricular Myocytes // Circ. Res. 2007. Vol. 100, № 6. Р. 864–873. 
12. Molenaar P., Chen L., Semmler A., Parsonage W., Kaumann A. Human Heart Beta-Adrenoceptors: Beta1- Adrenoceptor Diversification Through ʻAffinity Statesʼ and Polymorphism // Clin. Exp. Pharmacol Physiol. 2007. Vol. 34, № 10. Р. 1020–1028. 
13. Phan D., Stratton M., Huynh Q., Kinsey T. A Novel Protein Kinase C Target Site in Protein Kinase D Is Phosphorylated in Response to Signals for Cardiac Hypertrophy // Biochem Biophys Res Commun. 2011. Vol. 411, № 2. Р. 335–341. 
14. Stathopoulou K., Cuello F., Candasamy A., Kemp E., Ehler E., Haworth R., Avkira M. Four-and-a-Half LIM Domains Proteins Are Novel Regulators of the Protein Kinase D Pathway in Cardiac Myocytes // Biochem J. 2014. Vol. 457, № 3. Р. 451–461. 
15. Moir A.J., Perry S.V. Phosphorylation of Rabbit Cardiac-Muscle Troponin I by Phosphorylase Kinase. The Effect of Adrenaline // Biochem. J. 1980. Vol. 191, № 2. Р. 547–554. 
16. Haworth R., Roberts N., Cuello F., Avkiran M. Regulation of Protein Kinase D Activity in Adult Myocardium: Novel Counter-Regulatory Roles for Protein Kinase Cepsilon and Protein Kinase A // J. Mol. Cell Cardiol. 2007. Vol. 43, № 6. Р. 686–695. 
17. Gresham K.S., Mamidi R., Stelzer J.E. The Contribution of Cardiac Myosin Binding Protein-c Ser282 Phosphorylation to the Rate of Force Generation and in vivo Cardiac Contractility // J. Physiol. 2014. Vol. 592, № 17. Р. 3747–3765. 
18. Guo J., Gertsberg Z., Ozgen N., Sabri A., Steinberg S. Protein Kinase D Isoforms Are Activated in an Agonist- Specific Manner in Cardiomyocytes // J. Biol Chem. 2011. Vol. 286, № 8. Р. 6500–6509. 
19. Rao V., Cheng Y., Lindert S., Wang D., Oxenford L., McCulloch A., McCammon J., Regnier M., Smillie L. PКА Phosphorylation of Cardiac Troponin I Modulates Activation and Relaxation Kinetics of Ventricular Myofibrils // Biophys J. 2014. Vol. 107, № 5. Р. 1196–1204.