616.36-002:615.276-085:544.127:547.854.9:577.164.1

10.37482/2687-1491-Z074

К.А. Пазиненко* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3390-4343
Н.Н. Чучкова* ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7777-6825
М.В. Сметанина* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1801-5353

*Ижевская государственная медицинская академия (Удмуртская Республика, г. Ижевск)

Цель работы – сравнительное экспериментальное исследование противовоспалительных эффектов таутомерных форм оротовой кислоты в коррекции лекарственно-обусловленного гепатита у крыс. Материалы и методы. Крысы (Rattus norvegicus Berk.) были разделены на 5 групп: интактные (n = 10); животные с лекарственно-обусловленным гепатитом (n = 15); животные, которым для коррекции лекарственно-обусловленного гепатита вводили таутомеры оротовой кислоты: исходную оксоформу (n = 5), гидроксиформу (n = 5) и дигидроксиформу (n = 5) – в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела в сутки в течение 14 дней. Таутомеры оротовой кислоты были получены методом механоактивации в шаровой планетарной мельнице АГО-2С в течение 1 ч (гидроксиформа) и 6 ч (дигидроксиформа). В крови животных всех экспериментальных групп определяли содержание лейкоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов. Срезы печени крыс окрашивали гематоксилином и эозином для оценки гисто- и цитоструктуры ткани и иммуногистохимически с помощью набора моноклональных антител – для выявления экспрессии маркера CD68+ макрофагов. Результаты. Установлено, что при коррекции лекарственно-обусловленного гепатита гидроксиформой оротовой кислоты в крови крыс снижалась выраженность лейко- и моноцитоза, восстанавливалось количество лимфоцитов. Количество CD68+ макрофагов, обладающих провоспалительным фенотипом, уменьшалось в печени крыс, получавших гидроксиформу оротовой кислоты (в 1,32 раза; р = 0,019), но не менялось при введении оксо- и дигидроксиформ. Интенсивность экспрессии продукта реакции снижалась в 1,5 раза в группе с введением исходного препарата и в 1,9 раза – у животных с введением механоактивированных препаратов (р = 0,0001). Таким образом, полученные данные указывают на выраженную противовоспалительную активность механоактивированной формы оротовой кислоты – гидрокситаутомера, что может послужить обоснованием для его клинической апробации в качестве гепатопротекторного средства.

---

Ответственный за переписку: Чучкова Наталья Николаевна, адрес: 426056, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281; e-mail: mig05@inbox.ru
Для цитирования: Пазиненко К.А., Чучкова Н.Н., Сметанина М.В. Противовоспалительный эффект таутомеров оротат-аниона в коррекции лекарственно-обусловленного гепатита у крыс // Журн. мед.-биол. исследований. 2021. Т. 9, № 4. С. 366–373. DOI: 10.37482/2687-1491-Z074

таутомеры оротовой кислоты, лекарственно-обусловленный гепатит, клетки крови, клетки Купфера, CD68+ макрофаги печени, гепатоциты

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г. Метаболомный компендиум по магния оротату // Эффектив. фармакотерапия. 2015. № 44. С. 14–26.

2. Патент № 2 541 806 C1 Российская Федерация, МПК A61K 31/4166. Способ получения препарата, содержащего аморфно-кристаллические соли оротовой кислоты: № 2013146164/15: заявл. 16.10.2013: опубл. 20.02.2015 / Аксенова В.В., Михайлова С.С., Собенникова М.В., Мухгалин В.В., Ладьянов В.И., Канунников М.М., Чучкова Н.Н., Соловьев А.А., Пермяков А.А., Сметанина М.В. 12 с.

3. Канунникова О.М., Карбань О.В., Чучкова Н.Н., Мухгалин В.В., Комиссаров В.Б., Гильмутдинов Ф.З. Получение, физико-химические и биологические свойства таутомерных наноформ препарата «Магнерот» // Нанотехнологии: наука и производство. 2014. № 4. С. 80–88.

4. de Cássia Zaghi Compri J., Andres Felli V.M., Lourenço F.R., Takatsuka T., Fotaki N., Löbenberg R., Bou-Chacra N.A., Barros de Araujo G.L. Highly Water-Soluble Orotic Acid Nanocrystals Produced by High-Energy Milling // J. Pharm. Sci. 2019. Vol. 108, № 5. Р. 1848–1856. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.12.015

5. Hassani A., Hussain S.A., Abdullah N., Kamarudin S., Rosli R. Antioxidant Potential and Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitory Activity of Orotic Acid-Loaded Gum Arabic Nanoparticles // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2019. Vol. 20, № 2. Art. № 53. DOI: 10.1208/s12249-018-1238-2

6. Чучкова Н.Н., Тукмачева К.А., Сметанина М.В., Канунникова О.М., Сергеев В.Г., Чучков В.М., Кормилина Н.В. Характеристика популяции CD68+ клеток тимуса крыс при введении таутомерных форм магния оротата на фоне моделируемого дефицита магния // Журн. анатомии и гистопатологии. 2019. Т. 8, № 1. С. 82–88. DOI: 10.18499/2225-7357-2019-8-1-82-88

7. Ju C., Tacke F. Hepatic Macrophages in Homeostasis and Liver Diseases: From Pathogenesis to Novel Therapeutic Strategies // Cell. Mol. Immunol. 2016. Vol. 13, № 3. Р. 316–327. DOI: 10.1038/cmi.2015.104

8. Li P., He K., Li J., Liu Z., Gong J. The Role of Kupffer Cells in Hepatic Diseases // Mol. Immunol. 2017. Vol. 85. Р. 222–229. DOI: 10.1016/j.molimm.2017.02.018

9. Sato K., Hall C., Glaser S., Francis H., Meng F., Alpini G. Pathogenesis of Kupffer Cells in Cholestatic Liver Injury // Am. J. Pathol. 2016. Vol. 186, № 9. Р. 2238–2247. DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.06.003

10. van der Heide D., Weiskirchen R., Bansal R. Therapeutic Targeting of Hepatic Macrophages for the Treatment of Liver Diseases // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. Art. № 2852. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02852

11. Tian S., Chen S.Y. Macrophage Polarization in Kidney Diseases // Macrophage (Houst.). 2015. Vol. 2, № 1. Art. № e679. DOI: 10.14800/macrophage.679

12. You Q., Holt M., Yin H., Li G., Hu C.-J., Ju C. Role of Hepatic Resident and Infiltrating Macrophages in Liver Repair After Acute Injury // Biochem. Pharmacol. 2013. Vol. 86. Р. 836–843. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.07.006

13. Kubes P., Jenne C. Immune Responses in the Liver // Annu. Rev. Immunol. 2018. Vol. 36. Р. 247–277. DOI: 10.1146/annurev-immunol-051116-052415

14. Brocks D.R., Mehvar R. Stereoselectivity in the Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of the Chiral Antimalarial Drugs // Clin. Pharmacokinet. 2003. Vol. 42, № 15. Р. 1359–1382. DOI: 10.2165/00003088-200342150-00004

15. Gregg R.A., Baumann M.H., Partilla J.S., Bonano J.S., Vouga A., Tallarida C.S., Velvadapu V., Smith G.R., Peet M.M., Reitz A.B., Negus S.S., Rawls S.M. Stereochemistry of Mephedrone Neuropharmacology: Enantiomer-Specific Behavioural and Neurochemical Effects in Rats // Br. J. Pharmacol. 2015. Vol. 172, № 3. Р. 883–894. DOI: 10.1111/bph.12951

16. Ohkura K., Tabata A., Uto Y., Hori H. Correlation Between Radiosensitizing Activity and the Stereo-Structure of the TX-2036 Series of Molecules // Anticancer Res. 2019. Vol. 39, № 8. Р. 4479–4483. DOI: 10.21873/anticanres.13622

17. Martins M.L., Ignazzi R., Eckert J., Watts B., Kaneno R., Zambuzzi W.F., Daemen L., Saeki M.J., Bordallo H.N. Restricted Mobility of Specific Functional Groups Reduces Anti-Cancer Drug Activity in Healthy Cells // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Art. № 22478. DOI: 10.1038/srep22478

18. Ravishankar D., Salamah M., Akimbaev A., Williams H.F., Albadawi D.A.I., Vaiyapuri R., Greco F., Osborn H.M.I., Vaiyapuri S. Impact of Specific Functional Groups in Flavonoids on the Modulation of Platelet Activation // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, № 1. Art. № 9528. DOI: 10.1038/s41598-018-27809-z

19. Ramadan W.S., Saleh E.M., Menon V., Vazhappilly C.G., Abdu-Allah H.H.M., El-Shorbagi A.A., Mansour W., El-Awady R. Induction of DNA Damage, Apoptosis and Cell Cycle Perturbation Mediate Cytotoxic Activity of New 5-Aminosalicylate-4-Thiazolinone Hybrid Derivatives // Biomed. Pharmacother. 2020. Vol. 131. Art. № 110571. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110571

20. Чучкова Н.Н., Канунников М.М., Сметанина М.В., Комиссаров В.Б., Соловьев А.А. Сравнительное исследование эффективности применения таутомеров оротата магния для компенсации дефицита магния. Ч. I. Влияние таутомеров оротата магния на изолированные клетки лабораторных животных и человека // Урал. мед. журн. 2018. № 4(159). С. 141–146.