616-022.1:612.017

10.37482/2687-1491-Z148

А.А. Артеменков* ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7919-3690
*Череповецкий государственный университет (Вологодская обл., г. Череповец)

Ответственный за переписку: Артеменков Алексей Александрович, адрес: 162600, Вологодская обл., г. Череповец, просп. Луначарского, д. 5;
e-mail: basis@live.ru

Представлена гипотеза формирования цитокин-опосредованной дисрегуляции иммунного ответа у человека при внедрении в организм коронавируса 2 (SARS-CoV-2). Выделены некоторые морфологические особенности данного вируса, способствующие его проникновению в организм и генерации сигнала для формирования противовирусной иммунной защиты. Определено, что интерлейкины 1, 6 и 10 стимулируют системное воспаление, тогда как интерлейкины 2, 7 и 15 регулируют адаптивные иммунные ответы CD8+ T-клеток. Показано, что защитное действие интерферонов λ1–4 изменяет баланс Т-хелперов 1-го и 2-го порядка и тем самым сохраняет иммунный гомеостаз. Тем не менее у больных COVID-19 CD8+ T-клетки демонстрируют паттерны функционального истощения на фоне развивающегося цитокинового шторма. Вместе с тем при достаточных резервных возможностях иммунной системы человека может развиться и адаптивный иммунный ответ, потенцируемый интерфероновой, интерлейкиновой и гуморальноклеточной защитой организма от вируса SARS-CoV-2. Однако на фоне цитокин-опосредованной дисрегуляции Т-клеточного иммунитета и прогрессирующего гипервоспаления у пациентов с тяжелым течением COVID-19 в крови выявляется выраженная лейкопения, нарушение процентного соотношения между отдельными видами лейкоцитов, появление белков острой фазы, снижение количества Т-хелперных и Т-супрессорных иммунокомпетентных клеток. Подобные изменения иммунных реакций организма человека, по мнению автора статьи, есть результат неконтролируемой гиперпродукции цитокинов, повлиявшей на иммунную реактивность и резистентность организма, а также вызвавшей последующее снижение синтеза специфических антител и ограничение гуморального ответа на антиген. В заключение сделан вывод о необходимости своевременного устранения дисрегуляторного иммунного ответа для формирования адекватного гуморального ответа и сохранения высокой иммунной реактивности организма в человеческих популяциях, а также для повышения резистентности организма и формирования стойкого популяционного иммунитета.

противовирусный иммунитет, цитокины, цитокиновый шторм, иммунная дисрегуляция, патогенез COVID-19, SARS-CoV-2, адаптивный иммунный ответ

1. Perng Y.-C., Lenschow D.J. ISG15 in Antiviral Immunity and Beyond // Nat. Rev. Microbiol. 2018. Vol. 16, № 7. P. 423–439. DOI: 10.1038/s41579-018-0020-5
2. Tufan A., Güler A.A., Matucci-Cerinic M. COVID-19, Immune System Response, Hyperinflammation and Repurposing Antirheumatic Drugs // Turk. J. Med. Sci. 2020. Vol. 50, № SI-1. P. 620–632. DOI: 10.3906/sag-2004-168
3. Жмеренецкий К.В., Сазонова Е.Н., Воронина Н.В., Томилка Г.С., Сенкевич О.А., Гороховский В.С., Дьяченко С.В., Кольцов И.П., Куцый М.Б. COVID-19: только научные факты // Дальневост. мед. журн. 2020. № 1. С. 5–22. DOI: 10.35177/1994-5191-2020-1-5-22
4. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Бургасова О.А., Кружкова И.С., Малеев В.В. COVID-19: этиология, клиника, лечение // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 3. С. 421–445. DOI: 10.15789/2220-7619-CEC-1473
5. Coperchini F., Chiovato L., Croce L., Magri F., Rotondi M. The Cytokine Storm in COVID-19: An Overview of the Involvement of the Chemokine/Chemokine-Receptor System // Cytokine Growth Factor Rev. 2020. Vol. 53. P. 25–32. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.003
6. Нечипуренко Ю.Д., Анашкина А.А., Матвеева О.В. Изменение антигенных детерминант S-белка вируса SARS-CoV-2 как возможная причина антителозависимого усиления инфекции и цитокинового шторма // Биофизика. 2020. Т. 65, № 4. С. 824–832. DOI: 10.31857/S0006302920040262
7. Соловьева А.С. Противовирусный иммунитет // Бюл. физиологии и патологии дыхания. 2015. Вып. 56. С. 113–118.
8. Zalinger Z.B., Elliott R., Weiss S.R. Role of the Inflammasome-Related Cytokines Il-1 and Il-18 During Infection with Murine Coronavirus // J. Neurovirol. 2017. Vol. 23, № 6. P. 845–854. DOI: 10.1007/s13365-017-0574-4
9. Abe T., Marutani Y., Shoji I. Cytosolic DNA-Sensing Immune Response and Viral Infection // Microbiol. Immunol. 2019. Vol. 63, № 2. P. 51–64. DOI: 10.1111/1348-0421.12669
10. Paces J., Strizova Z., Smrz D., Cerny J. COVID-19 and the Immune System // Physiol. Res. 2020. Vol. 69, № 3. P. 379–388. DOI: 10.33549/physiolres.934492
11. Zhou J.-H., Wang Y.-N., Chang Q.-Y., Ma P., Hu Y., Cao X. Type III Interferons in Viral Infection and Antiviral Immunity // Cell. Physiol. Biochem. 2018. Vol. 51, № 1. P. 173–185. DOI: 10.1159/000495172
12. Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Маннанова И.В., Горелов А.В. Интерфероны и противовирусный иммунитет // Эффектив. фармакотерапия. 2018. № 14. С. 14–21.
13. Sordillo P.P., Helson L. Curcumin Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm. A Potential Therapy for Patients with Ebola and Other Severe Viral Infections // In Vivo. 2015. Vol. 29, № 1. P. 1–4.
14. Hashimoto M., Im S.J., Araki K., Ahmed R. Cytokine-Mediated Regulation of CD8 T-Cell Responses During Acute and Chronic Viral Infection // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2019. Vol. 11, № 1. Art. № a028464. DOI: 10.1101/cshperspect.a028464
15. Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L., Baggerly C.A., French C.B., Aliano J.L., Bhattoa H.P. Evidence That Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths // Nutrients. 2020. Vol. 12, № 4. Art. № 988. DOI: 10.3390/nu12040988
16. Chiappelli F., Khakshooy A., Greenberg G. CoViD-19 Immunopathology and Immunotherapy // Bioinformation. 2020. Vol. 16, № 3. P. 219–222. DOI: 10.6026/97320630016219
17. Wan S., Yi Q., Fan S., Lv J., Zhang X., Guo L., Lang C., Xiao Q., Xiao K., Yi Z., Qiang M., Xiang J., Zhang B., Chen Y., Gao C. Relationships Among Lymphocyte Subsets, Cytokines, and the Pulmonary Inflammation Index in Coronavirus (COVID-19) Infected Patients // Br. J. Haematol. 2020. Vol. 189, № 3. P. 428–437. DOI: 10.1111/bjh.16659
18. Naumenko V., Turk M., Jenne C.N., Kim S.-J. Neutrophils in Viral Infection // Cell Tissue Res. 2018. Vol. 371, № 3. P. 505–516. DOI: 10.1007/s00441-017-2763-0
19. Sarzi-Puttini P., Giorgi V., Sirotti S., Marotto D., Ardizzone S., Rizzardini G., Antinori S., Galli M. COVID-19, Cytokines and Immunosuppression: What Can We Learn from Severe Acute Respiratory Syndrome? // Clin. Exp. Rheumatol. 2020. Vol. 38, № 2. P. 337–342. DOI: 10.55563/clinexprheumatol/xcdary
20. Mahallawi W.H., Khabour O.F., Zhang Q., Makhdoum H.M., Suliman B.A. MERS-CoV Infection in Humans Is Associated with a Pro-Inflammatory Th1 and Th17 Cytokine Profile // Cytokine. 2018. Vol. 104. P. 8–13. DOI: 10.1016/j.cyto.2018.01.025
21. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 2. С. 259–268. DOI: 10.15789/2220-7619-III-1440
22. Яремин Б.И., Назаров П.Х., Парабина Е.В., Константинов Д.Ю., Масликова У.В., Новрузбеков М.С. Пациент с иммуносупрессивной терапией в условиях пандемии нового коронавируса (SARS-CoV-2) // Вестн. мед. ин-та «РЕАВИЗ». 2020. № 2. С. 76–84.
23. Zhang N., Zhao Y.-D., Wang X.-M. CXCL10 an Important Chemokine Associated with Cytokine Storm in COVID-19 Infected Patients // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020. Vol. 24, № 13. P. 7497–7505. DOI: 10.26355/eurrev_202007_21922
24. Soy M., Keser G., Atagündüz P., Tabak F., Atagündüz I., Kayhan S. Cytokine Storm in COVID-19: Pathogenesis and Overview of Anti-Inflammatory Agents Used in Treatment // Clin. Rheumatol. 2020. Vol. 39, № 7. P. 2085–2094. DOI: 10.1007/s10067-020-05190-5
25. Зиновкин Р.А., Гребенчиков О.А. Активация транскрипционного фактора Nrf2 как подход к предотвращению цитокинового шторма при COVID-19 // Биохимия. 2020. Т. 85, вып. 7. С. 978–983. DOI: 10.31857/S0320972520070118
26. Cunha L.L., Perazzio S.F., Azzi J., Cravedi P., Riella L.V. Remodeling of the Immune Response with Aging: Immunosenescence and Its Potential Impact on COVID-19 Immune Response // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. Art. № 1748. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01748
27. Schwartz M.D., Emerson S.G., Punt J., Goff W.D. Decreased Naïve T-Cell Production Leading to Cytokine Storm as Cause of Increased COVID-19 Severity with Comorbidities // Aging Dis. 2020. Vol. 11, № 4. P. 742–745. DOI: 10.14336/AD.2020.0619
28. Meftahi G.H., Jangravi Z., Sahraei H., Bahari Z. The Possible Pathophysiology Mechanism of Cytokine Storm in Elderly Adults with COVID-19 Infection: The Contribution of “Inflame-Aging” // Inflamm. Res. 2020. Vol. 69, № 9. P. 825–839. DOI: 10.1007/s00011-020-01372-8
29. Баклаушев В.П., Кулемзин С.В., Горчаков А.А., Лесняк В.Н., Юсубалиева Г.М., Сотникова А.Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение // Клин. практика. 2020. Т. 11, № 1. С. 7–20. DOI: 10.17816/clinpract26339
30. Круглова Л.С., Грязева Н.В. Биологическая терапия в условиях новой коронавирусной инфекции SARSCoV2 (COVID-19) // Госпит. медицина: наука и практика. 2020. Т. 1, № 2. С. 33–39.
31. Ye Q., Wang B., Mao J. The Pathogenesis and Treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19 // J. Infect. 2020. Vol. 80, № 6. P. 607–613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037
32. Sun X., Wang T., Cai D., Hu Z., Chen J., Liao H., Zhi L., Wei H., Zhang Z., Qiu Y., Wang J., Wang A. Cytokine Storm Intervention in the Early Stages of COVID-19 Pneumonia // Cytokine Growth Factor Rev. 2020. Vol. 53. P. 38–42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
33. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian D.S. Dysregulation of Immune Response in Patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, № 15. P. 762–768. DOI: 10.1093/cid/ciaa248
34. Колесникова Н.В., Самойленко Е.С. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита // Иммунология. 2020. Т. 41, № 3. С. 262–268. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-3-262-268
35. Beltra J.-C., Decaluwe H. Cytokines and Persistent Viral Infections // Cytokine. 2016. Vol. 82. P. 4–15. DOI: 10.1016/j.cyto.2016.02.006
36. Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic Human Coronavirus Infections: Causes and Consequences of Cytokine Storm and Immunopathology // Semin. Immunopathol. 2017. Vol. 39, № 5. P. 529–539. DOI: 10.1007/s00281017-0629-x
37. Conti P., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Frydas L., Kritas S.K. Induction of Pro-Inflammatory Cytokines (IL-1 and IL-6) and Lung Inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): Anti-Inflammatory Strategies // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020. Vol. 34, № 2. P. 327–331. DOI: 10.23812/CONTI-E
38. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines Including Interleukin-6 in COVID-19 Induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease // Autoimmun. Rev. 2020. Vol. 19, № 6. Art. № 102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537
39. Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., Sokolowska M., van de Veen W., Brüggen M.C., O’Mahony L., Gao Y., Nadeau K., Akdis C.A. Immune Response to SARS-CoV-2 and Mechanisms of Immunopathological Changes in COVID-19 // Allergy. 2020. Vol. 75, № 7. P. 1564–1581. DOI: 10.1111/all.14364
40. Jamilloux Y., Henry T., Belot A., Viel S., Fauter M., El Jammal T., Walzer T., François B., Sève P. Should We Stimulate or Suppress Immune Responses in COVID-19? Cytokine and Anti-Cytokine Interventions // Autoimmun. Rev. 2020. Vol. 19, № 7. Art. № 102567. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567
41. García L.F. Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19 // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. Art. № 1441. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01441
42. Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine Storm and Leukocyte Changes in Mild versus Severe SARSCoV2 Infection: Review of 3939 COVID-19 Patients in China and Emerging Pathogenesis and Therapy Concepts // J. Leukoc. Biol. 2020. Vol. 108, № 1. P. 17–41. DOI: 10.1002/JLB.3COVR0520-272R
43. Guo Y.-R., Cao Q.-D., Hong Z.-S., Tan Y.-Y., Chen S.-D., Jin H.-J., Tan K.-S., Wang D.-Y., Yan Y. The Origin, Transmission and Clinical Therapies on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak – an Update on the Status // Mil. Med. Res. 2020. Vol. 7, № 1. Art. № 11. DOI: 10.1186/s40779-020-00240-0