CC..png   

16plus.png

Юридический и почтовый адрес учредителя и издателя: САФУ им. М.В. Ломоносова,  наб. Северной Двины, д. 17, г. Архангельск, Россия, 163002

Адрес редакции: «Журнал медико-биологических исследований», ул. Урицкого, 56, г. Архангельск

Тел: (8182) 21-61-00, вн. 18-20 
e-mail: vestnik_med@narfu.ru
Сайт: https://vestnikmed.ru

о журнале

Факторы патогенности Anaplasma phagocytophilum (обзор). С. 77–90

 Версия для печати

Рубрика: Научные обзоры

Скачать статью (pdf, 1.3MB )

УДК

[579.881.31:616.98](045)

Сведения об авторах

Дарья Алексеевна Гавриш* ORCID: https://orcid.org/0009-0003-9158-8099
Нушик Сааковна Саркисян* ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3512-5738
Марина Васильевна Колодина* ORCID: https://orcid.org/0009-0009-2581-2500
Александр Николаевич Куличенко* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9362-3949
*Ставропольский противочумный институт Роспотребнадзора (Ставрополь, Россия)
Ответственный за переписку: Марина Васильевна Колодина, адрес: 355035, г. Ставрополь, ул. Советская, д. 13–15; e-mail: kolodina_mv@snipchi.ru

Аннотация

Гранулоцитарный анаплазмоз человека – природно-очаговая трансмиссивная инфекция, вызываемая облигатным внутриклеточным патогеном Anaplasma phagocytophilum. Актуальность настоящей работы обусловлена ростом интереса к патогенезу анаплазмоза и факторам вирулентности его возбудителя на фоне повышения внимания к природно-очаговым инфекциям в мире. Возбудитель анаплазмоза формирует морулы в нейтрофилах и поддерживает внутриклеточную персистенцию, перепрограммируя сигнальные и регуляторные пути клетки-хозяина, тем самым обходя механизмы врожденной антибактериальной защиты. Целью обзора является систематизация современных представлений о молекулярных механизмах патогенности A. phagocytophilum и его белках-эффекторах. Проанализированы оригинальные статьи и обзоры, отобранные в базах PubMed, Elsevier и CyberLeninka. Приоритетными являлись публикации за последние 10 лет, при этом фундаментальные работы, впервые описывающие возбудителя, клиническую характеристику Anaplasma и основные эффекторные механизмы, включались независимо от года публикации. Всего в обзор вошло 50 источников. Особое внимание уделено экспериментальным данным о белках AnkA, Ats-1 и AptA, об их взаимодействии с клеточными мишенями и влиянии на апоптоз, транскрипцию, митохондриальные и сигнальные пути. Рассмотрен механизм выживания A. phagocytophilum в организме хозяина, заключающийся во внедрении возбудителя в клетки иммунной системы и изменении их функционирования. С помощью белков AnkA, Ats-1 и AptA бактерия подавляет естественную гибель клеток (апоптоз), блокирует выработку активных форм кислорода и нарушает передачу сигнала между белками внутри клетки. Эти эффекты позволяют патогену длительно сохраняться в организме, избегая уничтожения иммунной системой. Патогенные белки доставляются в клетку через систему секреции IV типа, характерную для ряда внутриклеточных возбудителей. Понимание роли эффекторных белков A. phagocytophilum в патогенезе анаплазмоза может стать основой для разработки новых методов диагностики данного заболевания, таргетной терапии и эпидемиологического надзора, особенно в регионах с природной очаговостью.

Для цитирования: Факторы патогенности Anaplasma phagocytophilum (обзор) / Д. А. Гавриш, Н. С. Саркисян, М. В. Колодина, А. Н. Куличенко // Журнал медико-биологических исследований. – 2026. – Т. 14, № 2. – С. 77-90. – DOI 10.37482/2687-1491-Z286.

Ключевые слова

Anaplasma phagocytophilum, гранулоцитарный анаплазмоз человека, нейтрофилы, система секреции IV типа, белки-эффекторы, внутриклеточная персистенция, апоптоз, аутофагия

Список литературы

  1. Бархаш А.В. Генетическая предрасположенность человека и лабораторных животных к различным инфекциям, передающимся иксодовыми клещами // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 2022. Т. 40, № 2. С. 3–13. https://doi.org/10.17116/molgen2022400213

  2. Matei I.A., Estrada-Peña A., Cutler S.J., Vayssier-Taussat M., Varela-Castro L., Potkonjak A., Zeller H., Mihalca A.D. A Review on the Eco-Epidemiology and Clinical Management of Human Granulocytic Anaplasmosis and Its Agent in Europe // Parasit. Vectors. 2019. Vol. 12. Art. № 599. https://doi.org/10.1186/s13071-019-3852-6

  3. Chen S.M., Dumler J.S., Bakken J.S., Walker D.H. Identification of a Granulocytotropic Ehrlichia Species as the Etiologic Agent of Human Disease // J. Clin. Microbiol. 1994. Vol. 32, № 3. P. 589–595. https://doi.org/10.1128/jcm.32.3.589-595.1994

  4. Alberdi P., Espinosa P.J., Cabezas-Cruz A., de la Fuente J. Anaplasma phagocytophilum Manipulates Host Cell Apoptosis by Different Mechanisms to Establish Infection // Vet. Sci. 2016. Vol. 3, № 3. Art. № 15. https://doi.org/10.3390/vetsci3030015

  5. Bakken J.S., Dumler J.S. Human Granulocytic Anaplasmosis // Infect. Dis. Clin. North Am. 2015. Vol. 29, № 2. P. 341–355. https://doi.org/10.1016/j.idc.2015.02.007

  6. Dumic I., Jevtic D., Veselinovic M., Nordstrom C.W., Jovanovic M., Mogulla V., Veselinovic E.M., Hudson A., Simeunovic G., Petcu E., Ramanan P. Human Granulocytic Anaplasmosis – a Systematic Review of Published Cases // Microorganisms. 2022. Vol. 10, № 7. Art. № 1433. https://doi.org/10.3390/microorganisms10071433

  7. MacQueen D., Centellas F. Human Granulocytic Anaplasmosis // Infect. Dis. Clin. North Am. 2022. Vol. 36, № 3. P. 639–654. https://doi.org/10.1016/j.idc.2022.02.008

  8. Londoño A.F., Scorpio D.G., Dumler J.S. Innate Immunity in Rickettsial Infections // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023. Vol. 13. Art. № 1187267. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1187267

  9. Park J.M., Genera B.M., Fahy D., Swallow K.T., Nelson C.M., Oliver J.D., Shaw D.K., Munderloh U.G., Brayton K.A. An Anaplasma phagocytophilum T4SS Effector, AteA, Is Essential for Tick Infection // mBio. 2023. Vol. 14, № 5. Art. № e0171123. https://doi.org/10.1128/mbio.01711-23

  10. Namjoshi P., Kolape J., Patel A., Sultana H., Neelakanta G. Rickettsial Pathogen Augments Tick Vesicular- Associated Membrane Proteins for Infection and Survival in the Vector Host // mBio. 2025. Vol. 16, № 3. Art. № e0354924. https://doi.org/10.1128/mbio.03549-24

  11. Ramasamy E., Taank V., Anderson J.F., Sultana H., Neelakanta G. Repression of Tick microRNA-133 Induces Organic Anion Transporting Polypeptide Expression Critical for Anaplasma phagocytophilum Survival in the Vector and Transmission to the Vertebrate Host // PLoS Genet. 2020. Vol. 16, № 7. Art. № e1008856. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008856

  12. Turck J.W., Sultana H., Neelakanta G. Arthropod Autophagy Molecules Facilitate Anaplasma phagocytophilum Infection of Ixodes scapularis Tick Cells // Commun. Biol. 2025. Vol. 8, № 1. Art. № 433. https://doi.org/10.1038/s42003-025-07859-6

  13. Chiarelli T.J., Sanchez S.E., Lind M.C.H., O’Bier N.S., Read C.B., Marconi R.T., Carlyon J.A. Distinct Modes of Cell Division Drive Anaplasma phagocytophilum Morphotype Development and the Infection Cycle // mBio. 2025. Vol. 16, № 10. Art. № e0197225. https://doi.org/10.1128/mbio.01972-25

  14. Ma Z., Li R., Hu R., Zheng W., Yu S., Cheng K., Zhang H., Xiao Y., Yi J., Wang Y., Chen C. Anaplasma phagocytophilum AptA Enhances the UPS, Autophagy, and Anti-Apoptosis of Host Cells by PSMG3 // Int. J. Biol. Macromol. 2021. Vol. 184. P. 497–508. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.06.039

  15. Li R., Ma Z., Zheng W., Xiao Y., Wang Z., Yi J., Wang Y., Chen C. Anaplasma phagocytophilum Ats-1 Enhances Exosome Secretion Through Syntenin-1 // BMC Microbiol. 2023. Vol. 23, № 1. Art. № 271. https://doi.org/10.1186/s12866-023-03023-4

  16. Yoshikawa Y., Sugimoto K., Ochiai Y., Ohashi N. Intracellular Proliferation of Anaplasma phagocytophilum Is Promoted via Modulation of Endoplasmic Reticulum Stress Signaling in Host Cells // Microbiol. Immunol. 2020. Vol. 64, № 4. P. 270–279. https://doi.org/10.1111/1348-0421.12770

  17. Сорокина Ю.В., Коренберг Э.И., Нефедова В.В., Ковалевский Ю.В. Клещ Ixodes trianguliceps Bir. как возможное звено циркуляции возбудителей облигатно-трансмиссивных инфекций в лесных сочетанных природных очагах Восточной Европы // Нац. приоритеты России. 2021. № 3(42). С. 275–279.

  18. Лагунова Е.К., Хаснатинов М.А., Данчинова Г.А. Характеристика клещевых инфекций в малоизученных районах Забайкальского края // Acta Biomedica Scientifica. 2023. Т. 8, № 6. С. 130–140. https://doi.org/10.29413/ABS.2023-8.6.12

  19. Samaddar S., Rolandelli A., O’Neal A.J., Laukaitis-Yousey H.J., Marnin L., Singh N., Wang X., Butler L.R., Rangghran P., Kitsou C., Cabrera Paz F.E., Valencia L.,Ferraz C.R.,Munderloh U.G., Khoo B.,Cull B., Rosche K.L., Shaw D.K., Oliver J., Narasimhan S., Fikrig E., Pal U., Fiskum G.M., Polster B.M., Pedra J.H.F. Bacterial Reprogramming of Tick Metabolism Impacts Vector Fitness and Susceptibility to Infection // Nat. Microbiol. 2024. Vol. 9, № 9. P. 2278–2291. https://doi.org/10.1038/s41564-024-01756-0

  20. Dahmani M., Anderson J.F., Sultana H., Neelakanta G. Rickettsial Pathogen Uses Arthropod Tryptophan Pathway Metabolites to Evade Reactive Oxygen Species in Tick Cells // Cell. Microbiol. 2020. Vol. 22, № 10. Art. № e13237. https://doi.org/10.1111/cmi.13237

  21. Tinoco R., Otero D.C., Takahashi A.А., Bradley L.M. PSGL-1: A New Player in the Immune Checkpoint Landscape // Trends Immunol. 2017. Vol. 38, № 5. P. 323–335. https://doi.org/10.1016/j.it.2017.02.002

  22. Sukumaran B., Mastronunzio J.E., Narasimhan S., Fankhauser S., Uchil P.D., Levy R., Graham M., Colpitts T.M., Lesser C.F., Fikrig E. Anaplasma phagocytophilum AptA Modulates Erk1/2 Signalling // Cell. Microbiol. 2011. Vol. 13, № 1. P. 47–61. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2010.01516.x

  23. Al-Khedery B., Lundgren A.M., Stuen S., Granquist E.G., Munderloh U.G., Nelson C.M., Alleman A.R., Mahan S.M., Barbet A.F. Structure of the Type IV Secretion System in Different Strains of Anaplasma phagocytophilum // BMC Genomics. 2012. Vol. 13. Art. № 678. https://doi.org/10.1186/1471-2164-13-678

  24. Sheedlo M.J., Ohi M.D., Lacy D.B., Cover T.L. Molecular Architecture of Bacterial Type IV Secretion Systems // PLoS Pathog. 2022. Vol. 18, № 8. Art. № e1010720. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010720

  25. Niu H., Kozjak-Pavlovic V., Rudel T., Rikihisa Y. Anaplasma phagocytophilum Ats-1 Is Imported into Host Cell Mitochondria and Interferes with Apoptosis Induction // PLoS Pathog. 2010. Vol. 6, № 2. Art. № e1000774. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000774

  26. Niu H., Rikihisa Y., Yamaguchi M., Ohashi N. Differential Expression of VirB9 and VirB6 During the Life Cycle of Anaplasma phagocytophilum in Human Leukocytes Is Associated with Differential Binding and Avoidance of Lysosome Pathway // Cell. Microbiol. 2006. Vol. 8, № 3. P. 523–534. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2005.00643.x

  27. Crosby F.L., Munderloh U.G., Nelson C.M., Herron M.J., Lundgren A.M., Xiao Y.-P., Allred D.R., Barbet A.F. Disruption of VirB6 Paralogs in Anaplasma phagocytophilum Attenuates Its Growth // J. Bacteriol. 2020. Vol. 202, № 23. Art. № e00301-20. https://doi.org/10.1128/JB.00301-20

  28. Rikihisa Y., Lin M., Niu H. Type IV Secretion in the Obligatory Intracellular Bacterium Anaplasma phagocytophilum // Cell. Microbiol. 2010. Vol. 12, № 9. P. 1213–1221. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2010.01500.x

  29. Kim Y., Wang J., Clemens E.G., Grab D.J., Dumler J.S. Anaplasma phagocytophilum Ankyrin A Protein (AnkA) Enters the Nucleus Using an Importin-β-, RanGTP-Dependent Mechanism // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022. Vol. 12. Art. № 828605. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.828605

  30. Lin M., den Dulk-Ras A., Hooykaas P.J.J., Rikihisa Y. Anaplasma phagocytophilum AnkA Secreted by Type IV Secretion System Is Tyrosine-Phosphorylated by Abl-1 to Facilitate Infection // Cell. Microbiol. 2007. Vol. 9, № 11. P. 2644–2657. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2007.00985.x

  31. IJdo J.W., Carlson A.C., Kennedy E.L. Anaplasma phagocytophilum AnkA Is Tyrosine-Phosphorylated at EPIYA Motifs and Recruits SHP-1 During Early Infection // Cell. Microbiol. 2007. Vol. 9, № 5. P. 1284–1296. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006.00871.x

  32. Mott J., Rikihisa Y. Human Granulocytic Ehrlichiosis Agent Inhibits Superoxide Anion Generation by Human Neutrophils // Infect. Immun. 2000. Vol. 68, № 12. P. 6697–6703. https://doi.org/10.1128/iai.68.12.6697-6703.2000

  33. Mott J., Rikihisa Y., Tsunawaki S. Effects of Anaplasma phagocytophila on NADPH Oxidase Components in Human Neutrophils and HL-60 Cells // Infect. Immun. 2002. Vol. 70, № 3. P. 1359–1366. https://doi.org/10.1128/IAI.70.3.1359-1366.2002

  34. Carlyon J.A., Fikrig E. Mechanisms of Evasion of Neutrophil Killing by Anaplasma phagocytophilum // Curr. Opin. Hematol. 2006. Vol. 13, № 1. P. 28–33. https://doi.org/10.1097/01.moh.0000190109.00532.56

  35. Gene ID: 1536 CYBB Cytochrome b-245 Beta Chain [Homo sapiens (Human)], Updated on 25-Nov-2025. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1536 (дата обращения: 15.12.2025).

  36. Rennoll-Bankert K.E., Dumler J.S. Lessons from Anaplasma phagocytophilum: Chromatin Remodeling by Bacterial Effectors // Infect. Disord. Drug Targets. 2012. Vol. 12, № 5. P. 380–387. https://doi.org/10.2174/187152612804142242

  37. Rennoll-Bankert K.E., Garcia-Garcia J.C., Sinclair S.H., Dumler J.S. Chromatin-Bound Bacterial Effector Ankyrin A Recruits Histone Deacetylase 1 and Modifies Host Gene Expression // Cell. Microbiol. 2015. Vol. 17, № 11. P. 1640–1652. https://doi.org/10.1111/cmi.12461

  38. Akgul C., Moulding D.A., Edwards S.W. Molecular Control of Neutrophil Apoptosis // FEBS Lett. 2001. Vol. 487, № 3. P. 318–322. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(00)02324-3

  39. Choi K.-S., Park J.T., Dumler J.S. Anaplasma phagocytophilum Delay of Neutrophil Apoptosis Through the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Signal Pathway // Infect. Immun. 2005. Vol. 73, № 12. P. 8209–8218. https://doi.org/10.1128/IAI.73.12.8209-8218.2005

  40. Ge Y., Rikihisa Y. Anaplasma phagocytophilum Delays Spontaneous Human Neutrophil Apoptosis by Modulation of Multiple Apoptotic Pathways // Cell. Microbiol. 2006. Vol. 8, № 9. P. 1406–1416. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006.00720.x

  41. Ge Y., Yoshiie K., Kuribayashi F., Lin M., Rikihisa Y. Anaplasma phagocytophilum Inhibits Human Neutrophil Apoptosis via Upregulation of bfl-1, Maintenance of Mitochondrial Membrane Potential and Prevention of Caspase 3 Activation // Cell. Microbiol. 2005. Vol. 7, № 1. P. 29–38. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2004.00427.x

  42. Li R., Ma Z., Zheng W., Wang Z., Yi J., Xiao Y., Wang Y., Chen C. Multiomics Analyses Reveals Anaplasma phagocytophilum Ats-1 Induces Anti-Apoptosis and Energy Metabolism by Upregulating the Respiratory Chain-mPTP Axis in Eukaryotic Mitochondria // BMC Microbiol. 2022. Vol. 22, № 1. Art. № 271. https://doi.org/10.1186/s12866-022-02668-x

  43. Kumar N., Robidoux J., Daniel K.W., Guzman G., Floering L.M., Collins S. Requirement of Vimentin Filament Assembly for Beta3-Adrenergic Receptor Activation of ERK MAP Kinase and Lipolysis // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, № 12. P. 9244–9250. https://doi.org/10.1074/jbc.M605571200

  44. Perlson E., Michaelevski I., Kowalsman N., Ben-Yaakov K., Shaked M., Seger R., Eisenstein M., Fainzilber M. Vimentin Binding to Phosphorylated Erk Sterically Hinders Enzymatic Dephosphorylation of the Kinase // J. Mol. Biol. 2006. Vol. 364, № 5. P. 938–944. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2006.09.056

  45. Murata S., Yashiroda H., Tanaka K. Molecular Mechanisms of Proteasome Assembly // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009. Vol. 10, № 2. P. 104–115. https://doi.org/10.1038/nrm2630

  46. Khoo B.S., Fountain-Jones N.M., Burton E.N., Oliver J.D. Targeted Surveillance of Tick-Borne Pathogens in Adult Ixodes scapularis (Acari: Ixodidae) Populations Across the Upper Midwest // J. Med. Entomol. 2025. Vol. 63, № 2. Art. № tjaf170. https://doi.org/10.1093/jme/tjaf170

  47. Garshong R.A., Adams D.R., Seagle S.W., Wasserberg G., Reiskind M.H., Teague J.L., Williams C.J., Barbarin A.M. Expanding Range of Ixodes scapularis Say (Acari: Ixodidae) and Borrelia burgdorferi Infection in North Carolina Counties, 2018–2023 // PLoS One. 2025. Vol. 20, № 8. Art. № e0329511. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0329511

  48. Stachera W., Szuba M., Kim A.T., Yu S., Choi J., Nzekea D., Wu Y.C., Brzozowska A., Sota M., Misiak M., Dybicz M. What Stage Are We at in the Development of Vaccines Against Tick-Borne Diseases? // Vaccines (Basel). 2025. Vol. 13, № 9. Art. № 990. https://doi.org/10.3390/vaccines13090990

  49. Mahesh P.P., Namjoshi P., Sultana H., Neelakanta G. Immunization Against Arthropod Protein Impairs Transmission of Rickettsial Pathogen from Ticks to the Vertebrate Host // NPJ Vaccines. 2023. Vol. 8, № 1. Art.№ 79. https://doi.org/10.1038/s41541-023-00678-y

  50. Lesiczka P.M., von Loewenich F.D., Kohl R., Krawczyk A.I., Dirks R.P., Boyer P.H., Jaulhac B., Moniuszko- Malinowska A., Uršič T., Strle F., Lotrič-Furlan S., Avšič-Županc T., Petrovec M., Sprong H. European Human Granulocytic Anaplasmosis Is Caused by a Subcluster of Anaplasma phagocytophilum Ecotype I // Curr. Res. Parasitol. Vector Borne Dis. 2025. Vol. 8. Art. № 100324. https://doi.org/10.1016/j.crpvbd.2025.100324